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這一“信號燈”告訴你 腫瘤免疫療法行不行?

2019-08-15 09:28:53  來源:學術經緯

在頂尖學術期刊《細胞》的最新一期上,一項腫瘤免疫治療的新研究發現,免疫系統中一條傳達“抗癌”信號的關鍵分子通路也會被癌細胞利用,讓加強免疫反應的“綠燈”變成遏制免疫系統的“紅燈”。在解開這一信號機制的奧秘后,研究人員通過阻斷癌細胞中的信號,在多個腫瘤小鼠的模型上,幫助免疫療法提升了抗癌效果。

人體的免疫系統里,T淋巴細胞能夠對癌細胞發起攻擊。但T細胞上有一些抑制性的受體,就像剎車一樣,會抑制T細胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗體被稱為免疫檢查點抑制劑,可以為免疫細胞解除剎車,已成為一些癌癥的一線治療方案。

遺憾的是,即使在黑色素瘤等最佳治療案例中,也只有不到30%的患者對免疫檢查點抑制劑有反應,有些患者在治療一段時間后復發或惡化。為什么解除了剎車還不能通行無阻?如何讓更多的患者受益于免疫療法,是很多科學家在挑戰的難題。

美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的Andy Minn教授是這項研究的主要負責人,他與同事過去發現,干擾素(IFN)信號在腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性中起著重要作用。

▲這項研究的主要負責人AndyMinn教授(圖片來源:賓夕法尼亞大學官網)

干擾素的得名來源于它們對病毒傳播的干擾能力。正常情況下,在病毒攻擊機體時,干擾素起到激活免疫系統的作用。然而,干擾素是個“兩面派”,例如在慢性病毒感染的情況下,它們也會對免疫系統產生有抑制作用。

在抗腫瘤的免疫反應中,干擾素也表現得頗為“矛盾”。干擾素可以增強免疫細胞對癌細胞的識別;而持續的干擾素信號又會引起T細胞耗竭,產生免疫抑制。

在過去的基礎上,這支研究團隊發現,當干擾素抑制免疫系統時,癌細胞會攔截并操縱這個信號。單細胞測序等結果顯示,在耐藥性腫瘤細胞中,干擾素刺激基因(ISG)的抗性特征表達增強,與此同時,免疫細胞中的干擾素相關基因表達下降。

▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產生耐藥(圖片來源:參考資料[1])

▲腫瘤細胞通過干擾素信號對免疫療法產生耐藥(圖片來源:參考資料[1])

基于這一信號的強弱平衡,如果提高干擾素在免疫系統中的“綠燈”信號,或是減弱在腫瘤細胞中的“紅燈”信號,或許可以提高免疫療法的效果?

研究人員在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌等多種小鼠腫瘤模型中檢驗了后一種治療思路。他們通過基因敲除的方法,阻斷了腫瘤細胞中的干擾素信號通路,再采用PD-1抑制劑或CAR-T細胞等免疫療法時,果然免疫細胞的腫瘤殺傷效果有了顯著提升,進而延長了小鼠的生存期。

 ▲在黑色素瘤小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,提高抗PD-1療法的效果(圖片來源:參考資料[1])

▲在黑色素瘤小鼠中阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,提高抗PD-1療法的效果(圖片來源:參考資料[1])

進一步探索調控干擾素信號的機制,研究人員發現,在阻斷腫瘤細胞的干擾素通路后,耗竭T細胞功能增強,產生更強的干擾素信號,并促進了自然殺傷細胞的成熟。也就是說,關閉癌細胞的干擾素信號后,適應性免疫反應和固有免疫反應都得到了“放行”。

 ▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,適應性免疫和固有免疫均得到加強(圖片來源:參考資料[1])

▲阻斷腫瘤細胞的干擾素信號,適應性免疫和固有免疫均得到加強(圖片來源:參考資料[1])

對癌癥患者的基因組測序數據進行分析后,研究人員發現,在接受了PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑組合療法的非小細胞肺癌患者中,對免疫療法的反應和患者的干擾素信號通路基因變異有相關性。換句話說,干擾素信號或許可以作為生物標記,來預測患者是否能從免疫療法中獲益。

研究團隊希望接下來能找出更安全有效的信號調控方法,尤其是抑制腫瘤細胞信號的方法。據賓夕法尼亞大學介紹,一項相關的2期臨床試驗已經在PD-1陽性的肺癌患者中展開。我們期待在不久的將來,有更多癌癥患者最終受益于有效的療法。

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